期刊简介
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后PD-1时代肿瘤治疗的三维突破：新联合、新技术与新靶点的立体网络
时间：2025-06-04 15:43:26
在肿瘤治疗领域，PD-1/PD-L1抑制剂的问世曾掀起一场革命，但临床实践中仅少数患者获得持久缓解，耐药性和不良反应等问题催生了“后PD-1时代”的探索。当前的研究焦点已转向新联合、新技术与新靶点的三维突破，旨在通过更精准的策略攻克肿瘤异质性与免疫逃逸的难题。
双特异性抗体与ADC药物的技术迭代
双特异性抗体通过“一箭双雕”的设计同时靶向两个分子，例如PD-1/CTLA-4双抗AK104在宫颈癌一线治疗中客观缓解率（ORR）高达68.8%-92.3%，验证了双靶点阻断的协同效应。而抗体偶联药物（ADC）则像“智能导弹”，将细胞毒性药物精准递送至肿瘤。2025年AACR年会上，康宁杰瑞公布的新型双抗ADC展示了针对CDH17、CEACAM5等新靶点的潜力，扩展了实体瘤治疗边界。
CAR-T疗法在实体瘤中的突破尤为瞩目。一名神经母细胞瘤患儿接受GD2靶向CAR-T治疗后实现18.2年无癌生存，甚至生育健康后代，刷新了实体瘤长期缓解纪录。科济药业的Claudin18.2 CAR-T产品舒瑞基奥仑赛注射液近期被纳入优先审评，为胃癌患者带来新希望。
表观遗传调控：改写肿瘤的“记忆密码”
表观遗传药物通过调节DNA甲基化或组蛋白修饰，逆转肿瘤的免疫逃逸机制。例如，靶向DNA甲基化的药物可增强肿瘤免疫原性，而组蛋白去乙酰化酶抑制剂则能恢复T细胞功能。这类药物犹如“基因橡皮擦”，为联合免疫疗法提供了新工具。
新靶点竞速：LAG-3、TIGIT与TIM-3的崛起
继PD-1后，二代免疫检查点成为研究热点。LAG-3通过结合MHCⅡ或FGL1抑制T细胞活性，其单抗与PD-1/LAG-3双抗在黑色素瘤新辅助治疗中使57%患者达到病理完全缓解。TIGIT因与PD-1相似的表达模式被称为“潜力股”，其与PD-1联用在非小细胞肺癌（NSCLC）中显著提升PD-L1阳性患者的无进展生存。TIM-3则通过调控T细胞衰竭和巨噬细胞活化参与免疫抑制，目前多款TIM-3抑制剂已进入临床。
联合疗法的战略升级
在NSCLC等难治性疾病中，单纯免疫治疗疗效有限。恒瑞医药的卡瑞利珠单抗联合化疗在晚期鳞状NSCLC中取得突破，而PD-L1低表达患者则可通过免疫+化疗组合获益。溶瘤病毒联合PD-1抑制剂是另一创新方向，经基因改造的腺病毒能精准裂解癌细胞并激活全身免疫，在妇科肿瘤中展现潜力。
精准序贯：给药剂量的“时间艺术”
联合用药的顺序直接影响疗效与毒性。例如紫杉醇需先于顺铂使用，以避免后者延缓排泄加重毒性。这种“时间窗口”的优化如同交响乐指挥，确保每种药物在最佳时机发挥作用。
后PD-1时代的肿瘤治疗已进入多维协同阶段。从双抗ADC的精准轰炸到CAR-T的持久战力，从表观遗传的“软调控”到新靶点的“硬阻断”，再到联合疗法的战术配合，这些策略共同构成了对抗肿瘤的立体网络。未来，个体化组合将进一步改写癌症治疗格局。